秦川团队《科学》刊发研究：新冠感染恒河猴康复后不会再感染

新冠病毒（SARS-CoV-2）肺炎疫情全球大流行的背景下，恢复期患者是否有再次感染的风险目前尚不清楚。来自中国的最新科研成果表明，原发性新冠病毒感染可防止随后再感染，这对新冠患者的预后和下一步的疫苗设计具有重要意义。
以上发现于当地时间7月2日刊发在国际顶级期刊《科学》（Science）上，题为“Primary exposure to SARS-CoV-2 protects against reinfection in rhesus macaques”。该论文来自中国医学科学院医学动物实验研究所秦川团队，研究使用了感染新冠病毒的恒河猴模型。
该研究团队来自中国医学科学院医学动物实验研究所及北京首都医科大学附属北京安贞医院放射科，通讯作者为中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川。
秦川团队制备了SARS-CoV-2感染的恒河猴模型，其症状是间质性肺炎和主要发生在呼吸道和胃肠道的全身性病毒传播。
团队发现，在初次新冠感染的早期恢复阶段，用相同的新冠病毒株再次进行感染的恒河猴没有显示出可检测的病毒传播、病毒性疾病的临床表现或组织的病理学变化。研究人员对恒河猴原发感染和再感染之间的体液和细胞免疫进行比较，发现中和抗体和免疫反应显著增强。
事实上，早在3月14日，秦川团队就在生物医学在预印本平台bioRxiv上发表了相关研究论文，表明被感染的恒河猴康复后不会发生二次感染现象。
研究团队认为，这项研究的结果表明，初次新冠感染可以保护后续暴露，这对疾病的预后有参考价值，并对疫苗设计有重要意义。
更重要的是，恒河猴模型再次感染未成功这一点提示，目前出院患者的“复阳”不可能是由于再感染所致，可能是由于此前检测时的“假阴性”等原因。
早在2005年和2014年，秦川团队就先后建立了SARS病毒感染和MERS病毒感染的恒河猴模型。在此次新冠疫情中，秦川团队在国际医学期刊上发表了多项新冠病毒的动物实验研究，于4月19日发表了首个新冠病毒疫苗动物实验结果，指出一种纯化灭活的候选疫苗能够为非人类灵长类动物提供完全保护，在有效性、安全性上均表现出积极结果。
自2月以来，据估计，广东省及其他地区约14%的出院患者出院后新冠核酸测试再次呈阳性，必须返回医院进行观察。研究者们指出，对患者从最初感染中恢复后是否具有“复发”或“再次感染”的风险的怀疑，引起了全世界的关注。
因此，在这项研究中，研究人员使用具有SARS-CoV-2感染的非人类灵长类动物模型，然后再进行相同的病毒攻击，以确定再次感染的可能性。
感染两周后新冠特异性抗体水平显著升高
研究者对4只恒河猴气道接种了50%组织细胞感染量的新冠病毒针剂，对它们的体重、体温、肺部X光、血清学和各种拭子样本进行检测，发现有3只猴子感染后7天体重略微减轻，所有猴子均未观测到直肠温度变化，临床数据表明在接种病毒后出现暂时性食欲下降、呼吸率提高等现象。
研究者对4只恒河猴气道接种了新冠病毒
实验中猴子的鼻拭子和咽拭子在感染后3天病毒载量最高，随后开始下降。同样地，肛拭子病毒载量第3天最高，第14天下降到了检测不到的程度。
为了识别新冠病毒在猴子体内的分布以及组织病理学变化，在感染后第7天，研究人员对其中1只猴子实施安乐死并解剖，发现病毒广泛分布在鼻、咽、肺、肠道、脊髓、心脏、骨骼肌肉和膀胱组织内。
此外，通过HE染色和抗SARS-CoV-2的S蛋白抗体染色，确认病变主要发生在肺部，呈现间质性肺炎症状，特征是肺泡隔膜变厚、肺泡巨噬细胞积累、肺泡上皮退化和炎症细胞渗透。
对于其余3只猴子，研究人员发现与感染后第3天和第7天相比，它们针对新冠病毒的特异性抗体在第14、21和28天水平显著升高。
再次接种病毒后体内没有病毒载量或复制
随后，研究者在其余的猴子康复后使它们再次感染。再感染（初次感染后第28天）前，3只猴子均符合临床出院标准，即无临床症状和胸部放射异常，且两次新冠RT-PCR检测呈阴性。
研究人员将其中的两只猴子（M3和M4）以和初次感染相同的剂量进行新冠再感染，将另一只猴子（M2）作为对照组不作进一步治疗。再次接种病毒后，M3和M4的体重未发生变化，体温有短暂性增加，但在鼻拭子、咽拭子和肛门拭子中均检测不到新冠病毒载量。
再次接种病毒后恒河猴鼻拭子、咽拭子和肛门拭子中均检测不到新冠病毒
再接种病毒5天后，研究人员将M3安乐死并解剖，发现其所有组织中均没有病毒复制，肺组织也无任何病理损伤和病毒抗原。
未安乐死的另一只猴子（M4）胸部X光显示没有异常。研究人员表明，以上结果指出，感染SARS-CoV-2的恒河猴在康复后不会再感染相同的病毒株，且恢复后的猴子也没有出现复发情况。
此前的研究表明，高水平的中和抗体对SARS病毒感染具有保护作用，但低水平的中和抗体更易于增强SARS病毒感染并触发抗体依赖性增强（ADE）作用。在本研究中，研究人员发现再次接种病毒后猴子体内的中和抗体水平依然很高，血清学证据表明没有发生ADE作用。
基于以上结果，研究者认为在初次感染的早期阶段，猴子体内已产生的中和性抗体足够抵御新冠病毒，相应地，正在康复的患者也能够形成足够特异性抗体免疫，不会再次感染新冠病毒。
另一方面，研究者在再次感染的猴子的所有组织中均检测不到病毒复制，这意味着SARS-CoV-2在感染者体内可能不会存留很长时间，所以“复发”或“再感染”的病人可能是由于检测时的“假阴性”或者符合出院标准但并未康复。
研究人员表明，下一步对下呼吸道的诊断技术、患者抗体监测和样本检测的完善对于治疗新冠感染至关重要。

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